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Pérdida de memoria por edad es peor en hombres

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Pérdida de memoria por edad es peor en hombres
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Un estudio reciente encuentra que casi todo el mundo sufre de lapsos en la memoria a medida que envejece, y que los hombres son más vulnerables a los fallos de la memoria que las mujeres.

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El estudio también reportó que las habilidades de memoria y el volumen cerebral de las personas por lo general declinan con la edad. Y, en un giro sorprendente, esto parece tener poco que ver con la acumulación de "placas" cerebrales que son la característica de la enfermedad de Alzheimer, sugiere el estudio.Los investigadores señalaron que sus hallazgos desafían una opinión prevalente sobre el cerebro que envejece.

Los expertos han especulado que cuando los adultos mayores comienzan a tener lapsos de memoria, quizá sea señal de Alzheimer, y que probablemente se relacione con los aglutinamientos anómalos de una proteína llamada beta amiloidea que se acumula en el cerebro.

"Pero nuestros hallazgos sugieren que la memoria en realidad declina en casi todo el mundo, y bien antes de que haya alguna deposición de amiloidea en el cerebro", señaló el Dr. Clifford Jack, investigador de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, que dirigió el estudio.

Los depósitos de beta amiloidea, comúnmente conocidos como placas, siguen siendo una característica de la enfermedad de Alzheimer, señaló Jack. Pero los nuevos hallazgos sugieren que no "inician" el proceso de la enfermedad, sino que ocurren posteriormente.

"Parece haber un efecto profundo del envejecimiento en sí sobre la memoria, independiente de la amiloidea", planteó Jack. "Creemos que la patología [amiloidea] tiende a surgir a una edad más avanzada, acelerando un declive preexistente en la memoria".

Según Jack, eso es una buena noticia. "El declive de la memoria que las personas con frecuencia experimentan a medida que envejecen no es por lo general un indicador de una patología subyacente de Alzheimer", aseguró. "No significa de ninguna forma que la demencia sea inevitable".

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Otros investigadores afirmaron que los hallazgos son "muy importantes". "Lo que esto muestra con mucha claridad es que la memoria y el volumen cerebral declinan años antes de que haya algo de amiloidea", dijo el Dr. Charles DeCarli, profesor de neurología de la Universidad de California, en Davis.

El mensaje principal es que el declive mental relacionado con la edad "no es tan sencillo como nos gustaría", comentó DeCarli, que escribió un editorial publicado junto al estudio.

Los resultados se basan en más de 1,200 adultos de un condado de Minnesota. Todos tenían entre 30 y 95 años de edad, y no presentaban síntomas de demencia. Tomaron pruebas estándar de la memoria, y se sometieron a dos tipos de escáner cerebral: una IRM para medir el volumen del hipocampo (una estructura cerebral que tiene que ver con la memoria), y una TEP para buscar la acumulación de amiloidea.

Según Jack, los investigadores solo han contado con una tecnología capaz de ofrecer imágenes de la amiloidea en los últimos años.

Y lo que su equipo encontró fue sorprendente. En general, tanto la memoria como el volumen cerebral declinaron de forma gradual entre los 30 años y mediados de los 60 años de edad. Pero pocas personas mostraron alguna acumulación de amiloidea en ese periodo. No fue más o menos hasta los 70 años cuando hubo un aumento sustancial en la cantidad de personas que tenían resultados "positivos de amiloidea" en las TEP.

Esto fue así en particular entre las personas que portaban la variante genética APOE4, que se vincula con un riesgo de Alzheimer más alto del promedio. Las personas con la variante genética APOE4 comenzaron a mostrar amiloidea a una edad más temprana, y mostraron un aumento más marcado en la acumulación de amiloidea después de los 70.

Pero el estudio también encontró que los portadores del APOE4 no mostraban un declive más grande en la memoria ni en el volumen cerebral. Jack dijo que el hallazgo sobre la memoria fue "un poco sorprendente". Pero anotó que todos los participantes del estudio estaban libres de demencia. Los portadores del APOE4 tienen un riesgo más alto de Alzheimer, pero ante la ausencia de éste, quizá no tengan una peor memoria que las personas que no portan el gen.

En vez de eso, los hombres tenían de forma constante una peor memoria que las mujeres, y (en proporción) un hipocampo más pequeño, a todas las edades, mostraron los hallazgos.

Otros estudios han hallado que a las mujeres les va mejor en las pruebas de memoria, pero Jack dijo que el hallazgo sigue siendo sorprendente. Señaló que "básicamente, esto dice que ser un hombre tiene un efecto mucho mayor en la memoria que ser un portador del APOE4".

Jack sospecha que la tasa más alta en los hombres de factores de riesgo cardiovascular, que se han vinculado cada vez más con el desarrollo de problemas de la memoria, podría ser un motivo de que los hombres tengan una peor memoria que las mujeres. O quizá la hormona estrógeno ofrezca algún factor protector a las mujeres, sugirió.

Antes de que los hombres entren en pánico, DeCarli anotó que la demencia en toda regla no es más común en los hombres que en las mujeres, aunque quizá eso se deba a que las mujeres viven más en general. Entonces, si los depósitos de amiloidea no provocan el declive gradual en la memoria que tantas personas observan, ¿qué lo hace?

Jack apuntó a un culpable posible. Las enfermedades cardiacas, el accidente cerebrovascular y los factores de riesgo de esas afecciones, como la hipertensión y la diabetes. Todos pueden impedir el flujo sanguíneo al cerebro, y pueden hacer que el tejido cerebral se encoja.

DeCarli se mostró de acuerdo, pero dijo que también debe haber otros factores involucrados. Mary Sano, investigadora del Alzheimer en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York, dijo que los hallazgos son "emocionantes".

Gran parte de la investigación que busca la prevención del Alzheimer se ha concentrado en la acumulación de amiloidea, anotó Sano. Pero este estudio sugiere que otras avenidas, incluyendo "intervenciones que se enfoquen en el volumen cerebral", también deben explorarse, planteó.

¿Y cómo se cambia el volumen cerebral?

El ejercicio es una posibilidad. "La investigación ha mostrado que la actividad física podría ralentizar la pérdida de volumen cerebral que sucede con la edad", comentó Sano. Para DeCarli, los hallazgos resaltan todo lo que le falta por aprender a los científicos sobre el cerebro que envejece, y sobre el envejecimiento en general.

"¿Por qué se pone la piel reseca a medida que se envejece?", preguntó. "¿Por qué salen canas? En realidad no sabemos mucho sobre el envejecimiento". Los resultados del estudio aparecen en la edición en línea del 16 de marzo de la revista JAMA Neurology[1].

Apolipoproteína E

La apolipoproteína E (APOE), es una molécula de la familia de apoproteínas y el principal componente de las apoproteínas en los quilomicrones. Tiene afinidad por un receptor específico que se encuentra en los hepatocitos y otras células del organismo. El defecto en la producción de APOE causa un trastorno lipídico llamado disbetalipoproteinemia, en la que se eleva considerablemente concentración de colesterol y triglicéridos en sangre. La APOE es sintetizada por un gen que se encuentra en el cromosoma 19.[2]

Características

La apolipoproteína E es una proteína con 299 aminoácidos de largo y transporta lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol hacia el sistema linfático y luego a la sangre. Es sintetizada principalmente en el hígado, aunque se ha encontrado también en otros tejidos, como el cerebro, riñón y el bazo. En el sistema nervioso, los tipos de células que no son neuronas, mayormente los astrocitos y la microglía, son los principales productores de APOE, mientras que muchas neuronas tienden a expresar los receptores de la APOE. De esos receptores, hasta ahora se han identificado siete de ellos entre mamíferos, los cuales son parte de una familia de genes de receptores de lipoproteínas de baja densidad y gozan de conservación evolucionaria.

Genética

El gen de la APOE, cuyas siglas tienen letras en minúsculas, ApoE, está localizado en el cromosoma 19, en un aglomerado con la apolipoproteína C1 y la apolipoproteína C2. El gen ApoE consta de cuatro exones y tres intrones, con un total de 3597 pares de bases.

El gen es pleomórfico, con tres alelos principales, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, que traducen tres isoformas de la proteína: una proteína ApoE-ε3 normal, ApoE-ε2 y ApoE-ε4 disfuncionales. Estas isoformas difieren una de la otra solo por un aminoácido sustituido en las posiciones 112 y 158, sin embargo tienen consecuencias fisiológicas profundas.

  • E2 se asocia con un desorden genético llamado hiperlipoproteinemia tipo III, así como con un aumento o una disminución del riesgo de ateroesclerosis.
  • E4 está implicada con ateroesclerosis, la enfermedad de Alzheimer y desarrollo cognitivo inadecuado.

ApoE es uno de los genes diana del receptor X del hígado, un receptor nuclear que juega un papel en la regulación del metabolismo de colesterol, ácidos grasos y la homeostasis de la glucosa.

Función

APOE2[3] es esencial para el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Por ello, las APOE han sido reconocidas por su importancia en el metabolismo de las lipoproteínas y su papel en la enfermedad cardiovascular. Recientemente se ha estado estudiado a las APOE en diversos procesos biológicos no asociados al transporte de las lipoproteínas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, las rutas de regulación inmunológicas y en la cognición. Los neonatos con lesiones y/o defectos cerebrales quienes también tienen anormalidades en el gen ApoE, pueden tener un mayor riesgo de parálisis cerebral. Los defectos en la APOE resultan en una disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III, en el que la incapacidad de eliminar adecuadamente a los quilomicrones, VLDL y remanentes de la LDL, causan un incremento continuo de colesterol y triglicéridos en sangre.

Enfermedad de Alzheimer

La APOE-ε4 ha estado involucrada en una mayor sensibilidad a contraer la enfermedad de Alzheimer.[4] Un 40-65% de los pacientes con Alzheimer tienen al menos una copia del alelo 4, aunque hay otros factores involucrados ya que al menos una tercera parte de los pacientes con Alzheimer son ApoE4 negativos y algunas personas que tienen los dos alelos en un estado homocigoto y no desarrollan la enfermedad de Alzheimer. Otro gen, el GAB2, puede tener algún rol en el riesgo de contraer Alzheimer.[5] Hay evidencias de que el tener los dos alelos confiera protección en contra del Alzheimer

De modo que el genotipo de mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y a una temprana edad es la ApoE 4,4. El genotipo ApoE 3,4 está a un elevado riesgo, mas no tan alto como los homocigotos para la ApoE 4. El genotipo ApoE 3,3 está considerado como un riesgo normal, es decir, ni mayor ni menor que la población control. El genotipo ApoE 2,3 es considerado protector, es decir confiere un menor riesgo de contraer Alzheimer. Es interesante de notar que aquellos con una copia del alelo 2 y del alelo 4, es decir, ApoE 2,4 tienen un riesgo igual a los del ApoE 3,3 o similar al resto de la población.

Longevidad

Estudios realizados específicamente con personas de edad avanzada (nonagenarios y centenarios) han mostrado que el alelo ApoE4, promotor de ateroesclerosis prematura y asociado a EA, es menos frecuente que en controles mientras la frecuencia del alelo ApoE2, asociado a los tipos III y IV de hiperlipidemia se encuentra aumentada de forma significativa. En base a estos resultados se ha sugerido que el alelo ApoE4 está relacionado con la mortalidad precoz y el alelo ApoE2 con la longevidad. De especial interés es el genotipo ApoE 2,3 por estar asociado a un menor riesgo cardiovascular y encontrarse presente en el 30% de los pacientes centenarios y en el 23% de los nonagenarios. En ciertas poblaciones danesas húngaras (Transilvania) y españolas (Tierra de Campos y costa levantina) los portadores de este genotipo tienen esperanzas de vida que superan 20 años las de sus vecinos.[6]

Apolipoproteína E4 y alzheimer

La apoE4 es el principal factor genético de riesgo de alzheimer, el 60-80% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tienen al menos un alelo apoE4, la apoE2 el menor y la apoE3 un riesgo intermedio.

Los aminoácidos que marcan las diferencias entre las variantes de la apoE4 son los 112 y 158:

  • ApoE2: 112 = Cys; 158 = Cys.
  • ApoE3: 112 = Cys; 158 = Arg.
  • ApoE4: 112 = Arg; 158 = Arg.

En la apoE3, que es la forma más frecuente, la Arg158 forma un puente salino con el Asp154. En la apoE2 la falta de Arg158 impide la formación de ese puente salino con el Asp154 (aunque se forma otro entre Arg150 y Asp154) y esto afecta a la región de unión con el receptor. En la apoE4, la presencia de la Arg112 hace que la cadena lateral de la Arg61 del dominio N-terminal se salga de la hélice y pueda interaccionar electrostáticamente con el Glu255 del extremo C-terminal; esto afecta a la región de unión a lípidos al generar una estructura más compacta de la proteína.

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La Arg112 de la apoE4 tiene dos propiedades clave, permite la interacción de dominios de la proteína y le confiere una menor estabilidad proteica. Probablemente, la apoE4 forma una estructura parcialmente plegada, intermediario reactivo o "glóbulo fundido" más fácilmente que las otras isoformas; este hecho es importante porque las proteínas menos estables forman intermediarios reactivos que se asocian con distintos procesos fisiopatológicos que incluyen interacciones intradominios alteradas, aumento en la unión a lípidos y a membranas, alteraciones en las membranas, translocaciones a través de la membrana y mayor susceptibilidad a la proteólisis.

Durante su vida y en mayor medida con la edad, las neuronas deben ser remodeladas y reparadas para mantener las conexiones sinaptodendríticas; la apoE participa en estos procesos. Esta proteína se expresa en distintos tipos celulares del sistema nervioso central (SNC) incluyendo los astrocitos y algunas neuronas. También hay apoE en el líquido cefalorraquídeo en forma de pequeñas partículas similares a HDL o discos de fosfolípidos que transportan lípidos, incluyendo colesterol, a sitios dañados para facilitar su reparación. Las formas apoE2 y 3 son más efectivas en el mantenimiento y reparación normales de las células que la apoE4 debido a sus diferentes características.

Las neuronas sintetizan apoE en respuesta a daños pero en esta apoE, los 27 aá del C-terminal pueden ser eliminados por una serín proteasa parecida a la quimotripsina específica de neuronas y los fragmentos que se generan son perjudiciales para el proceso de reparación. Debido a su conformación única (por la interacción entre dominios) la apoE4 es más susceptible que la apoE3 a esta proteólisis. En el cerebro de pacientes con EA y en ratones transgénicos que expresan la apoE en neuronas del SNC se encuentran fragmentos truncados en el C-terminal. La apoE4(1-272) es tóxica para las neuronas y produce cambios neurodegenerativos y aparición de estructuras neurofibrilares similares a ovillos. La neurotoxicidad se correlaciona con la capacidad de los fragmentos de apoE de entrar en el citosol e interaccionar con citoesqueleto y mitocondrias provocando alteraciones en su función.

Los fragmentos truncados del C-terminal de la apoE también estimulan la fosforilación de Tau (proteínas del sistema nervioso asociadas a microtúbulos que permiten su ensamblaje y estabilidad) y las formas hiperfosforiladas de esta proteína contribuyen a la formación de ovillos neurofibrilares característicos de la EA. Además, la apoE4 también contribuye a la neuropatología de la EA modulando la síntesis y la eliminación del péptido ß-amiloide.

Por todas estas razones, la apoE puede ser un blanco contra el que dirigir acciones terapéuticas para contrarrestar la EA y otros procesos neurodegenerativos. Se buscan moléculas pequeñas correctoras de estructura, que bloqueen la interacción entre dominios de la apoE4 y eliminen sus efectos dañinos. Otros abordajes buscan inhibidores de proteasas, para impedir la formación de los fragmentos neurotóxicos de la apoE4, y protectores mitocondriales, para proteger a la mitocondria de los efectos dañinos de los fragmentos de la apoE4.

Fuentes y Enlaces de Interés

  • Artículo por HealthDay
  • Clifford Jack, Jr., M.D., professor, radiology, Mayo Clinic, Rochester, Minn.
  • Charles DeCarli, M.D., University of California, Davis, Sacramento, Calif.
  • Mary Sano, Ph.D., director, Alzheimer's Disease Research Center, professor, psychiatry, Mount Sinai Icahn School of Medicine, New York City; March 16, 2015, JAMA Neurology, online
  1. Archneur jamanetwork journal/Cons.19mar 2015
  2. J. Cacho, et al. Genotipo y fenotipo de la apolipoproteína E en enfermos de Alzheimer en Castilla y León
  3. Singh PP, Singh M, Mastana SS (2002). «Genetic variation of apolipoproteins in North Indians». Hum. Biol. 74 (5): 673–82. PMID 12495081
  4. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA (1993). «Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families». Science 261 (5123): 921–3. PMID 8346443
  5. Reiman EM, Webster JA, Myers AJ, Hardy J, Dunckley T, Zismann VL, Joshipura KD, Pearson JV, Hu-Lince D, Huentelman MJ, Craig DW, Coon KD, Liang WS, Herbert RH, Beach T, Rohrer KC, Zhao AS, Leung D, Bryden L, Marlowe L, Kaleem M, Mastroeni D, Grover A, Heward CB, Ravid R, Rogers J, Hutton ML, Melquist S, Petersen RC, Alexander GE, Caselli RJ, Kukull W, Papassotiropoulos A, Stephan DA (2007). GAB2 Alleles Modify Alzheimer's Risk in APOE varepsilon4 Carriers 54 (5). pp. 713–720. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.022. PMID 17553421
  6. Martín-Gil FJ, Ramos-Sánchez MC, Cerón-Fernández AI, Arranz-Peña ML. (2010). «Longevidad y genotipo apoE 2/3 en una familia de Tierra de Campos». Revista Clínica Española. 10 (9): 481–2.
  • Imagen de: Mahley, R.W., Weisgraber, K.H. y Huang, Y. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS. J Lipid Res. 2009;50 Suppl:S183-8. doi: 10.1194/jlr.R800069-JLR200
  • Mapa del cerebro humano
  • Alzheimer

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